Edward và Alphonse Elric là hai anh em nhà giả kim truy tìm một chất xúc tác huyền thoại gọi là Hòn đá của triết gia (賢者の石, tiếng Anh: Philosopher's stone?), một vật vô cùng quyền năng có thể khôi phục lại các phần cơ thể đã mất của họ (bị mất khi cố gắng đem người mẹ quá cố trở về từ cõi chết bằng giả kim thuật). Sinh ra tại thị trấn Resembool thuộc đất nước có tên Amestris (アメストリス, Amesutorisu?), 2 anh em sống cùng với mẹ mình. Cha của hai anh em là Van Hohenheim đã bỏ nhà ra đi từ vài năm trước mà không rõ lý do, rồi vài năm sau, người mẹ là Trisha Elric thì mất vì một căn bệnh, bỏ lại 2 anh em nhà Elric một mình. Sau cái chết của người mẹ, Edward quyết tâm hồi sinh mẹ mình bằng thuật giả kim, một loại khoa học tiên tiến có thể sáng tạo bất kì vật gì từ các nguyên liệu thô. Họ đã nghiên cứu về sự chuyển hóa con người (tiếng Anh: human transmutation), một kĩ thuật bị cấm mà người sử dụng nó cố tạo ra hoặc sửa đổi một con người. Tuy nhiên, nỗ lực này thất bại, cuối cùng dẫn đến việc mất chân trái của Edward và toàn bộ cơ thể của Alphonse. Trong một nỗ lực tuyệt vọng để cứu em trai, Edward đã hi sinh cánh tay phải của mình để nhập linh hồn của Alphonse vào trong bộ áo giáp. Vài ngày sau, một giả kim thuật tên Roy Mustang tìm đến hai anh em nhà Elric, và đề cử Edward trở thành một thành viên của quân đội chính phủ đổi lấy nhiều nguồn tài liệu nghiên cứu hơn để có thể tìm cách khôi phục lại cơ thể của họ. Sau đó, cánh tay phải và chân trái của Edward được thay bằng automail, một dạng chi giả sinh học, lắp ráp bởi người bạn thân từ thời thơ ấu là Winry Rockbell và bà nội của cô là Pinako.

Edward sau đó trở thành Giả kim thuật sư Quốc gia (国家錬金術師, Kokka Renkinjutsushi?, tiếng Anh: State Alchemist), một dạng giả kim thuật gia được tuyển dụng bởi quân đội của Amestris, những người nổi danh từ cuộc nội chiến trong thập kỉ trước đó vì đã tiêu diệt hầu hết tộc người Ishbalan (Ishbal). Trở thành Giả kim thuật sư Quốc gia cho phép Edward sử dụng kho lưu trữ thông tin khổng lồ của quân đội dành cho các nhà giả kim, nhưng cũng khiến cậu trở thành một trong những người bị gọi mỉa mai là "chó săn của quân đội". Mối quan hệ thân thiết với Mustang, người đã cung cấp nhiều thông tin và tuyển cậu, đã cho anh em nhà Elric sự tự do để tìm kiếm "Hòn đá Triết gia" như là một phần của nghiên cứu của họ; và xem đó như là nghĩa vụ mà mỗi Giả kim thuật sư Quốc gia phải làm, đó là tìm kiếm những thứ có thể được quân đội của Amestris trưng dụng. Hai anh em đã xác định rằng "Hòn đá Triết gia" là thứ duy nhất có thể giúp họ khôi phục lại cơ thể của mình. Thông qua những chuyến đi, họ gặp rất nhiều kẻ thù, bao gồm cả những người sẵn sàng để làm bất cứ điều gì để có được Hòn đá Triết gia; Scar, một trong số ít những người Ishbalan còn sống sót, người tìm cách trả thù các Giả kim thuật sư Quốc gia vì đã hủy diệt bộ tộc mình; và các homunculi, một nhóm sinh vật trong hình dạng con người có trong mình một mảnh của Hòn đá Triết gia, và nhờ đó chúng gần như bất tử.

Theo dần diễn tiến câu chuyện, Edward và Alphonse khám phá ra sự bành trướng của Amestris bị thao túng bởi các homunculi, những người đã lập ra và bí mật kiểm soát Quân đội Nhà nước (tiếng Anh: State Military). Các homunculi và hầu hết các sĩ quan chỉ huy quân đội được chỉ huy từ phía sau tấm màn bởi người tạo ra các homunculi, một người đàn ông chỉ biết đến với tên gọi là "Cha" (Otō-sama), người đã đạt được sự bất tử nhờ Hòn đá Triết gia, tạo ra bằng việc lừa Hohenheim nhiều thế kỉ trước khi câu chuyện bắt đầu. Ông ta có kế hoạch sử dụng Amestris như một vòng tròn chuyển hoá (tiếng Anh: transmutation circle) khổng lồ để chuyển hóa toàn bộ đất nước cho mục đích mà anh em nhà Elric không biết rõ. Khi phát hiện ra âm mưu của Otō-sama, họ cùng nhiều thành viên khác trong quân đội quyết tâm đánh bại ông ta.

Sau nhiều trận chiến, dần dần từng homunculi một bị đánh bại và quân đội trong thành phố Trung ương (Central city) được biết rõ sự thật. Tuy nhiên, Otō-sama đã tạm thời sử dụng toàn bộ các sinh linh của đất nước Amestris để hấp thụ Chúa trời và trở nên quyền năng. Tuy nhiên, nhờ sự chuẩn bị trước đó của Hohenheim, toàn bộ linh hồn người dân Amestris được trả lại cho cơ thể của họ, và Otō-sama trở nên không ổn định. Tất cả mọi người đã cùng nhau chiến đấu với Otō-sama và buộc ông ta phải dùng cạn sức mạnh của mình. Cuối cùng Edward cũng đánh bại ông ta với cánh tay phải thật sự của mình, cậu có lại nó nhờ sự hi sinh của Alphonse. Sau khi Otō-sama bị nhốt lại trong không gian "Sự thật" (Truth), Edward hi sinh khả năng sử dụng thuật giả kim của mình để đem Alphonse trở lại nguyên trạng với cơ thể vốn có. Cả hai anh em trở về Resembool, nhưng 2 năm sau, họ lại chia nhau ra để đền đáp những người bạn đã giúp đỡ mình và tiếp tục cuộc hành trình tìm kiếm những điều mới lạ.

Khác biệt giữa anime chuyển thể đầu tiên với nguyên tác

Nửa đầu của anime có cốt truyện cơ bản bám sát manga, nhưng từ đoạn giữa trở đi thì đã dần xuất hiện sự khác biệt sâu sắc[8], khi Ed và Al gặp lại sư phụ của mình. Một người tình cũ của Hohenheim và là người thầy thông thái của sư phụ của họ, Dante, đóng vai trò như nhân vật phản diện chính của bộ phim, chỉ xuất hiện trong phiên bản anime này. Hàng thế kỉ trước, Hohenheim và Dante hoàn thiện phương pháp để tạo ra Hòn đá Triết gia, đạt được sự bất tử trong một thời gian ngắn bằng cách chuyển linh hồn và trí tuệ của họ vào cơ thể của người khác khi họ lớn tuổi. Hohenheim sau đó bị ám ảnh bởi cảm giác tội lỗi vì hi sinh quá nhiều sinh mạng để tạo ra hòn đá và bỏ rơi Dante. Mặc dù Dante vẫn có thể chuyển từ cơ thể người này sang người khác bằng hòn đá cuối cùng mà họ đã tạo ra, nhưng cô lại không nắm được toàn bộ kiến thức để tạo ra một hòn đá khác. Do đó cô đã sử dụng homunculi để dẫn dụ Ed và Al, cùng với nhiều giả kim thuật gia khác giống họ, tạo ra Hòn đá Triết gia hoàn chỉnh cho riêng mình[9].

Khi Scar tạo ra Hòn đá Triết gia, hắn đã nhập viên đá vào trong cơ thể kim loại của Alphonse, khiến cậu trở thành mục tiêu bị Dante săn đuổi và bắt cóc[10]. Khi Ed đến giải cứu em trai thì cậu bị homunculi Envy giết chết. Alphonse sử dụng Hòn đá Triết gia để hồi sinh anh trai và biến mất sau đó. Dante tìm cách bỏ trốn nhưng bị giết bởi homunculi Glutony, người mà có ý thức bị bà phá hủy trước đó, khi sinh vật này không nhận ra bà là chủ nhân của mình. Sau khi được hồi sinh, Edward liều mình để đem em trai trở về bằng việc trao đổi chính bản thân. Do đó, cậu bị lôi đến thế giới song song, đồng thời Alphonse cũng lấy lại được cơ thể của mình. Quyết tâm trở lại để gặp Alphonse, Ed tham gia nghiên cứu tên lửa, với ý định sử dụng công nghệ đó để trở lại thế giới của mình[11].

Câu chuyện tiếp tục bằng phim Fullmetal Alchemist the Movie: Conqueror of Shamballa, và lấy bối cảnh 2 năm sau anime. Khi Edward đang làm việc tại Đức để tìm cách quay trở lại Amestris, Dietlinde Eckhart, một thành viên của Hội Thule, khám phá ra thế giới của Ed và tìm cách đưa cậu những hướng dẫn để mở một cánh cổng dẫn đến Amestris. Alphonse, trong lúc tìm kiếm anh trai mình sau 2 năm cũng đã khám phá và mở một cánh cổng cùng lúc với việc Hohenheim mở một cái từ Đức, cho phép Dietlinde xâm nhập vào Amestris và tìm cách thống trị nơi đây. Ed đoàn tụ với em trai mình và cùng mọi người hợp sức đánh bại Dietlinde. Hiểu rõ mối nguy hiểm khi hai thế giới liên kết với nhau, Edward trở về Đức với ý định phá hủy cánh cổng phía bên kia mặc dù biết rằng mình có thể bị kẹt lại đó vĩnh viễn. Alphonse bí mật đi theo Edward và quyết định ở lại với anh trai mình.